Sp3通过触发Th17细胞中的Socs3改善实验性自身免疫性脑脊髓炎

尽管认为中枢神经系统的慢性炎症和退行性疾病是由自身免疫性Th17细胞介导的，但其潜在机制在很大程度上仍未探索。最近的研究和我们的研究表明，Sp3在多发性硬化症（MS）患者和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中受到阻断。然而，尚不清楚它为何沉默以及它如何在MS中调节Th17细胞分化。本研究旨在探讨Sp3对Th17细胞介导的EAE的影响及其潜在机制。通过评分、组织化学和快蓝（FB）技术评估Sp3对EAE临床症状的影响，使用scRNA-seq数据分析、流式细胞术、ELISA、PCR、WB、免疫荧光和报告基因技术探讨Sp3调节Th17细胞分化的分子机制。注射过表达Sp3慢病毒可显著改善EAE的进展和临床症状，并在体内和体外阻止Th1和Th17细胞的极化。我们证实了Sp3+/+CD4Cre小鼠和Sp3+/-敲除小鼠中EAE的发生。此外，我们确定Sp3是miR-223的靶标，miR-223在MS患者血液以及EAE和Th17细胞中被发现上调。此外，敲低miR-223导致EAE症状显著改善，并在体内和体外抑制Th1和Th17细胞极化。机制上，Sp3通过直接上调Socs3显著抑制RORγt表达以及Stat3和Smad2/3的磷酸化。有趣的是，发现Socs3通过反馈回路响应TGF-β1调节Sp3表达。此外，Socs3通过结合并降解转化生长因子-β受体II（TβRII）来调节磷酸化Smad2/3。因此，我们的研究提出了一种涉及miR-223/Sp3/Socs3/TGF-β信号的新机制，作为在免疫治疗中靶向Th17细胞的潜在治疗策略。