含缬酪肽蛋白活性的破坏导致心肌病并揭示其在心脏稳态中的多效性功能

含缬酪肽蛋白（VCP），又称p97，是一种具有多种细胞功能的ATP酶，尽管其最被深入表征的功能是将错误折叠或聚集的蛋白靶向降解途径，包括内质网相关降解（ERAD）途径。然而，尽管人类VCP突变导致佩吉特骨病和额颞叶痴呆（一种常染色体显性多系统蛋白病，累及心脏、骨骼肌、大脑和骨骼），但VCP在心脏中的功能尚未得到仔细研究。在此，我们生成了心脏特异性转基因小鼠，过表达野生型VCP或ATP酶活性缺陷的VCPK524A突变体。过表达野生型VCP的转基因小鼠表现出正常的心脏结构和功能，而过表达突变VCP的转基因小鼠则发展为心肌病。机制上，过表达突变VCP的心脏在心肌病表现前上调了ERAD复合物组分，并具有升高的泛素化蛋白水平，提示ERAD失调和靶向蛋白酶体降解的蛋白清除效率低下。突变VCP转基因小鼠的心脏还表现出心肌细胞核形态的严重缺陷，伴有核膜蛋白和核纤层蛋白增加。蛋白质组学揭示了心脏中内源性VCP与核糖体蛋白、核糖体相关蛋白和RNA结合蛋白的显著相互作用，而心脏VCP活性的损害导致大核糖体亚基蛋白的聚集。这些数据确定了VCP调节心肌细胞蛋白和RNA质量控制的多因子功能和多样机制，这些对心脏稳态至关重要，提示人类VCP突变如何对心脏产生负面影响。