PSMD4的下调可通过抑制NF-κB通路减弱自噬、增强细胞内ROS积累并增加上皮性卵巢癌对卡铂的敏感性

背景：卵巢癌的发病率在全球女性妇科癌症中排名第三，超过90%的患者为上皮性卵巢癌（EOC）。卡铂是治疗EOC患者的一线化疗药物。然而，对卡铂耐药的患者通常无法从中获益。因此，寻找影响卡铂敏感性的关键分子有望增强卡铂在EOC治疗中的疗效。方法：本研究使用人EOC细胞系SK-OV-3和TOV-21G。利用第二代测序技术对卡铂耐药EOC细胞和亲本EOC细胞进行转录组测序。通过基因本体论（GO）富集和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析对差异表达基因进行生物信息学分析。还分析了基因表达综合（GEO）数据库中的EOC组织芯片以筛选靶基因。采用流式细胞术、Hoechst染色、Western blot、MTS、线粒体特异性还原剂（Mito Tempo）和核因子κB（NF-κB）通路抑制剂（BAY 11-7082）探讨蛋白酶体26S亚基非ATP酶4（PSMD4）对卡铂处理的卡铂耐药EOC细胞自噬、凋亡和活性氧（ROS）积累的影响。在体内，将经PSMD4敲低处理的卡铂耐药EOC细胞系皮下注射到小鼠（十二只雌性BALB/c裸鼠）中构建EOC皮下异种移植瘤模型。结果：基于第二代测序技术和生物信息学分析，发现PSMD4是EOC卡铂耐药调控网络中的核心分子，其表达在EOC卡铂耐药组织和细胞中上调。体外和体内实验结果表明，PSMD4表达的下调与EOC对卡铂敏感性的增加密切相关。机制上，我们发现抑制PSMD4表达可能抑制NF-κB通路的激活，促进卡铂诱导的EOC细胞ROS积累，抑制EOC细胞自噬，并增强EOC对卡铂的敏感性。结论：PSMD4的下调可能抑制NF-κB通路的激活和自噬，并上调细胞内ROS积累水平，从而促进卡铂介导的EOC细胞凋亡并增强卡铂敏感性。