ARHGAP15表达下调通过PTEN/AKT/FOXO1轴促进结直肠癌的发展

大量证据表明Rho GTP酶激活蛋白在人类恶性肿瘤中发挥关键作用。Rho GTP酶激活蛋白15（ARHGAP15）是Rac1特异性GAP，其下调已在胶质瘤和胰腺导管腺癌中观察到。本研究通过实时定量PCR和免疫组织化学分析探讨了其在结直肠癌（CRC）中的表达。在体内外研究了ARHGAP15在CRC中的可能功能。我们发现ARHGAP15在CRC标本中的表达明显低于正常结肠黏膜。ARHGAP15表达与CRC患者的临床分期、肿瘤大小、转移、生存状态和总生存期显著相关。在体外，ARHGAP15过表达抑制了HT29和RKO细胞的生长、迁移和侵袭，而在ARHGAP15沉默的LoVo细胞中观察到相反的结果。在机制上，通过基因集富集分析TCGA CRC数据集，我们发现PTEN信号通路与ARHGAP15表达密切相关。在ARHGAP15过表达的HT29和RKO细胞中观察到PTEN和FOXO1（AKT下游转录因子）增加，AKT磷酸化降低。此外，ARHGAP15过表达增加了p21，p21负责加速细胞生长和S期阻滞，但降低了MMP-2和MMP-9的蛋白水平，这些是细胞转移的刺激物。值得注意的是，上调PTEN表达、FOXO1过表达以及用MK2206阻断AKT通路的激活抑制了ARHGAP15沉默的LoVo细胞的增殖和转移能力。此外，FOXO1过表达显著增强了ARHGAP15的表达和启动子活性。此外，ARHGAP15过表达显著减缓了体内肿瘤生长和肺转移的速度。总之，这些结果表明ARHGAP15可能通过PTEN/AKT/FOXO1信号通路作为CRC进展和转移中的肿瘤抑制因子。