文昌鱼酪氨酸激酶SYK通过MyD88依赖性机制抑制NF-κB活化

脾酪氨酸激酶（SYK）在适应性免疫应答中发挥关键作用，通过识别磷酸化的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）并激活下游效应分子。然而，SYK的出现早于适应性免疫的出现，其独立于适应性免疫系统之外的原始功能在很大程度上仍不清楚。在本研究中，我们在文昌鱼Branchiostoma japonicum中鉴定并表征了一个SYK同源物（bjSYK），文昌鱼是研究免疫系统进化的关键模型。系统发育分析将bjSYK置于后口动物SYK激酶的基部位置。表达分析显示其在免疫相关组织中定位。与脊椎动物中典型的激活作用相反，功能研究表明bjSYK作为核因子-κB（NF-κB）激活的有效抑制因子。具体来说，bjSYK通过其SH2结构域与bjMyD88上保守的hemi-ITAM基序直接相互作用，抑制bjMyD88的K63连接的多聚泛素化，从而抑制bjMyD88依赖的NF-κB信号传导。此外，bjSYK还通过抑制其泛素化，抑制bjMyD88下游关键衔接蛋白bjTRAF6来抑制NF-κB激活。这些发现揭示了bjSYK在基底脊索动物固有免疫中NF-κB信号传导中进化上古老的抑制作用，表明SYK介导的Toll样受体通路的负调控起源于文昌鱼，并为SYK在脊椎动物免疫中的背景依赖性功能提供了基础。