FSTL1通过抑制STING自噬促进脓毒症中树突状细胞焦亡和免疫抑制

背景：脓毒症诱导的免疫抑制以树突状细胞（DC）耗竭为特征，与不良预后相关。糖蛋白FSTL1在脓毒症中升高，但其对DC焦亡及随后的免疫功能障碍的作用仍不清楚。方法：我们利用脾脏DC和小鼠树突状细胞系DC2.4的体外模型，以及小鼠盲肠结扎穿刺（CLP）脓毒症模型。使用特异性调节剂（STING激动剂DMXAA；STING特异性抑制剂C-176；自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤）探究STING和自噬的作用。通过Western blotting和流式细胞术定量cleaved CASP1和GSDMD-N来评估焦亡。通过检测蛋白磷酸化（p-STING、p-TBK1）和关键标志物（LC3B、P62）的Western blotting、免疫荧光和免疫共沉淀来评估STING通路激活和自噬流。通过增殖实验和细胞因子分泌分析确定DC介导的T细胞反应。结果：在体外和脓毒症小鼠中，FSTL1升高且与DC焦亡相关。机制上，FSTL1抑制STING的自噬降解，导致其积累和随后的激活。因此，这损害了T细胞启动能力，并在体内导致免疫抑制。抑制STING减弱了FSTL1诱导的焦亡，恢复了DC介导的T细胞活化，并改善了免疫抑制。在小鼠脓毒症模型中，FSTL1加重了多器官损伤并增加了死亡率，这些效应可被STING抑制逆转。结论：我们的研究结果表明，FSTL1与STING自噬降解受损和DC焦亡相关，提示了导致脓毒症免疫功能障碍的潜在途径。