CRISPLD2通过GRP78抑制HMGB1/TLR4轴介导的STING棕榈酰化，从而保护肝脏免受炎症和纤维化的影响

背景：由慢性炎症引起的肝纤维化仍然是各种肝脏疾病的主要驱动因素。然而，针对肝纤维化的有效疗法有限。在此，我们阐明了肝纤维化背后的复杂分子机制。方法：原代肝细胞与JS-1细胞共培养。通过ELISA评估炎症细胞因子水平。通过蛋白质印迹和免疫组织化学染色检测肝纤维化标志物和目标分子水平。通过酰基-生物素交换（ABE）测定、Co-IP、邻近连接测定、生物素pull-down和GST pull-down测定分析分子机制。通过免疫荧光染色观察分子的共定位和亚细胞定位。通过CCl4在小鼠中诱导肝纤维化，并通过Masson三色和天狼星红染色确定。通过HE染色、血清ALT和AST水平评估肝损伤。结果：高迁移率族蛋白B1（HMGB1）与Toll样受体4（TLR4）结合，促进干扰素基因刺激因子（STING）的棕榈酰化，这导致体外肝细胞炎症和JS-1细胞活化。此外，富含半胱氨酸的分泌蛋白LCCL结构域蛋白2（CRISPLD2）阻断HMGB1/TLR4轴介导的STING棕榈酰化及随后的肝纤维化。机制上，CRISPLD2招募78 kDa葡萄糖调节蛋白（GRP78）通过自噬-溶酶体途径触发TLR4降解。CRISPLD2处理通过灭活HMGB1/TLR4/STING通路减轻了CCl4诱导的小鼠炎症和肝纤维化。结论：CRISPLD2通过与GRP78相互作用灭活HMGB1/TLR4通路，从而抑制STING棕榈酰化，减轻肝细胞炎症反应和纤维化。