半合子IL2RG变异损害IL-2诱导的STAT5磷酸化和转录活性，导致X连锁严重联合免疫缺陷

目的：X连锁严重联合免疫缺陷（X-SCID）是一种由IL2RG基因致病性变异引起的遗传性免疫疾病，导致反复感染。识别这些变异并阐明其致病机制对于精准诊断和治疗、产前诊断及植入前遗传学检测（PGT）至关重要。本研究旨在识别四个疑似免疫缺陷家系中的候选变异，评估其致病性，阐明其致病机制，并为精准治疗、产前诊断和PGT提供依据。患者与方法：从中信湘雅生殖与遗传专科医院招募了四个疑似免疫缺陷家系。采用全外显子组测序（WES）确定遗传病因。进行功能实验以评估所识别的IL2RG变异的致病性，并阐明其致病机制。结果：WES识别出四个IL2RG变异：三个半合子（c.569G>C:p.R190P， c.515T>C:p.L172P， c.217A>C:p.T73P）和一个杂合（c.1091C>T:p.T364I）变异。其中三个变异是新型的。根据ACMG/AMP指南，最初三个变异（p.R190P、p.T73P和p.T364I）被分类为意义不明的变异（VUS），一个（p.L172P）为可能致病（LP）。功能分析显示所有变异均导致STAT5磷酸化和转录活性降低，支持将三个变异（p.R190P、p.L172P和p.T73P）重新分类为可能致病（LP），以及将一个变异（p.T364I）分类为贝叶斯评分为5的VUS。此外，IP-MS分析显示突变IL2RG导致细胞表面表达降低和异常核定位。因此，所识别的IL2RG变异损害IL-2诱导的STAT5磷酸化和转录活性，从而在这些家系中导致X连锁严重联合免疫缺陷。结论：本研究强调了功能分析在阐明变异致病性中的关键作用，并为IL2RG变异的致病性评估提供了一个清晰的例子。整合基因组和功能数据可提高诊断准确性，并为X-SCID的精准治疗策略、遗传咨询、产前诊断和PGT提供信息。