TBK1在头颈癌进展中协调应激适应机制的信号枢纽作用

肿瘤发生与癌细胞响应各种细胞应激源而激活应激适应机制的能力密切相关。应激颗粒（SGs）通过保护参与细胞代谢、信号传导和应激反应的关键mRNA，在促进癌细胞存活、侵袭和治疗耐药中发挥关键作用，并影响肿瘤免疫逃逸。TBK1（TANK结合激酶1）在肿瘤微环境和肿瘤细胞中发挥抗病毒先天免疫、细胞存活和增殖的功能。在这里，我们报道MUL1缺失导致HNC细胞和组织中TBK1过度激活。机制上，在蛋白酶体抑制、HSP90抑制或Ub+应激诱导的蛋白毒性应激下，MUL1通过K48连接的泛素化在赖氨酸584位点促进活性TBK1的降解。此外，TBK1促进自噬体-溶酶体融合并磷酸化SQSTM1，调节HNC细胞中选择性巨自噬/自噬清除。TBK1是SG形成和细胞保护所必需的。此外，我们发现MAP1LC3B部分定位于SGs内。TBK1缺失增强HNC细胞对顺铂诱导的细胞死亡的敏感性。GSK8612，一种新型TBK1抑制剂，显著抑制异种移植瘤中的HNC肿瘤发生。总之，我们的研究揭示了TBK1通过应激条件下的保护性自噬促进细胞内泛素化蛋白的快速清除，并利用自噬机制协助SG形成。这些发现强调了TBK1作为HNC治疗靶点的潜力。