从炎症到愈合：GPR91激活与SDH抑制在慢性糖尿病创面恢复中的关键作用

背景：糖尿病足溃疡（DFU）通常因再上皮化失调和过度炎症而表现出愈合受损。琥珀酸是一种关键代谢中间体，目前已知通过G蛋白偶联受体91（GPR91）和琥珀酸脱氢酶（SDH）调节炎症，但其在DFU中的作用仍不清楚。方法：使用M2巨噬细胞和上皮细胞的共培养以及临床样本，分析GPR91和SDH的表达。使用高糖（HG）处理的M2巨噬细胞（HG-M2）和体内模型进行功能测定。测量细胞上清液中的细胞因子和生长因子水平，并通过qRT-PCR、流式细胞术和蛋白质印迹分析探索分子机制。结果：升高的葡萄糖浓度增加了琥珀酸水平，并破坏了M2巨噬细胞与表皮干细胞（EpSCs）的相互作用。GPR91敲低加重了HG-M2功能障碍，而GPR91过表达（OE-GPR91）增强了抗炎反应并减少了琥珀酸。OE-GPR91条件培养基保留了EpSCs的干性，并促进了由肝细胞生长因子（HGF）介导的迁移。SDH抑制（通过丙二酸二甲酯，DMM）通过减少活性氧（ROS）和上调Gpr91表达来增强M2巨噬细胞活性。机制上，GPR91激活了pAkt/pGSK3β/β-catenin通路，而DMM通过PI3K-Akt/pERK1/2通路增强了M2巨噬细胞功能。结论：GPR91上调和SDH抑制改善HG-M2巨噬细胞功能，减少炎症，并增强HGF介导的EpSCs修复。靶向这两条通路可能代表促进DFU愈合的有前景的方法。