靶向阻断关节滑膜成纤维细胞样细胞释放的致病性细胞外囊泡和颗粒缓解骨关节炎：蛋白质组学分析与细胞效应

骨关节炎（OA）是一种常见的致残性关节疾病，细胞间通讯失调会加速其进展，但成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）来源的细胞外囊泡和颗粒（EVPs）在疾病进展中的作用尚不清楚。本研究整合临床样本、动物模型和公共数据集的综合分析揭示了OA滑膜中外泌体通路的显著改变。蛋白质组学分析显示，炎症和衰老FLS来源的EVPs具有独特的分子特征，反映了其亲代细胞的病理生理状态。我们证明，OA中处于炎症和衰老状态的FLS分泌致病性EVPs，通过破坏软骨细胞稳态、使巨噬细胞向促炎表型极化以及损害间充质干细胞的软骨形成来传播关节退变。为了从治疗上靶向这些致病性EVPs，我们设计了一种与滑膜亲和肽（HAP-1）融合的腺相关病毒9（AAV9）载体，以递送靶向Rab27a（EVP分泌的关键调节因子）的shRNA。在小鼠内侧半月板失稳诱导的OA模型中，关节内注射工程化AAV9可显著减少滑膜增生、软骨退变和炎症反应，同时表现出满意的全身生物安全性。我们的研究确立了FLS来源的EVPs是OA发病机制的关键介质，并提出了一种阻断其分泌的靶向策略，为OA提供了一种有前景的改善病情治疗的途径。