EBV通过激活cGAS-STING通路增强肝内胆管癌的免疫治疗敏感性

背景：缺乏具有代表性的EB病毒相关肝内胆管癌（EBVaICC）细胞系限制了对该癌症亚型的分子和免疫学特征的理解。方法：我们回顾了2015年1月至2023年8月中山大学肿瘤防治中心的转移性胆管癌患者。其中，22例EBVaICC和66例非EBVaICC接受了抗PD1治疗的患者被纳入。此外，通过细胞间感染建立了2个EBV阳性ICC细胞系RBE-EBV和HuH28-EBV。确认了稳定的EBV感染和对病毒再激活的反应性。进行了转录组学和生物信息学分析，并通过体外实验检测了EBV阳性ICC的免疫效应。通过逆转录定量聚合酶链反应和ELISA在细胞系和患者血浆样本中验证了关键的免疫相关基因和细胞因子。结果：在本研究中，我们发现与非EBVaICC患者相比，EBVaICC患者表现出增强的免疫反应和更好的总生存期及无进展生存期。我们首先成功建立并验证了2个EBV阳性ICC细胞系（RBE-EBV和HuH28-EBV）。这些细胞系被确认具有稳定的EBV感染，并显示出对病毒再激活的反应性，使其适用于未来的研究。转录组学分析和体外研究表明，EBV激活了cGAS-STING通路，导致ICC细胞中MHC-I上调和CXCL10分泌，共同增强了CD8+ T细胞的趋化性和细胞毒性。此外，ELISA分析显示EBVaICC患者血浆中CXCL10和IFN-γ水平较高，提示EBV在增强该亚型免疫治疗敏感性中的潜在作用。结论：建立的EBV阳性ICC细胞系揭示了由cGAS-STING通路激活驱动的增强免疫原性，为未来研究提供了有价值的模型，并为EBVaICC改善免疫治疗敏感性的机制提供了见解。