早老素1 E280A突变诱导月经基质来源的星形胶质样细胞功能障碍表型

家族性阿尔茨海默病（FAD）是一种进行性神经退行性疾病，与胆碱能神经元丢失、淀粉样蛋白β（iAβ、eAβ）的细胞内和细胞外积累、过度磷酸化tau蛋白和神经炎症（即反应性胶质细胞）有关。星形胶质细胞在FAD神经退行性变中的确切作用仍不完全清楚。因此，需要一种可靠且简单的体外神经炎症细胞培养模型。本研究旨在确定来自野生型（WT）和PSEN1 E280A月经基质细胞（MenSCs）的星形胶质样细胞（ALCs）的病理生理行为。我们发现WT和PSEN1 E280A MenSCs表现出相似的细胞间充质谱系标志物和相似的分化为间充质谱系骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞的能力。此外，WT和突变型ALCs表现出相似比例的星形胶质细胞谱系标志物，如GFAP+（约90%）和S100β+（70%）。然而，与WT ALCs相比，PSEN1 E280A ALCs（i）对谷氨酸诱导的Ca2+内流完全无反应；（ii）呈现高比例的iAβ阳性细胞（+3900%）；（iii）表现出显著的功能障碍性吞噬活性（-70%）；（iv）显示凋亡小体清除失调（-64% Lysotracker+/PI+细胞）；（v）显示自噬体异常积累（+543% LC3-II+细胞）；（vi）显示TNF-α诱导的NF-κB活化增加（+37% MFI）；（vii）IL-6分泌增加（+160%），以及（viii）分泌高水平的Aβ42（细胞外Aβ42，约57 pg/mL）。值得注意的是，PSEN1 E280A和WT ALCs中TREM2表达、线粒体膜电位（ΔΨm，100%）或诱导的裂解caspase 3（CC3，0%）没有变化。这些发现强调了MenSCs来源的ALCs作为研究FAD病理生理基础的有前景模型的重要性。