新型全人源高亲和力抗TREM2抗体在临床相关的阿尔茨海默病小鼠模型中显示出疗效

背景：治疗阿尔茨海默病（AD）的新药需求迫切。人髓系细胞触发受体2（hTREM2）是一个经验证的药物靶点，与AD存在遗传关联。现有的抗hTREM2抗体是在动物免疫系统中产生的，随后进行人源化，在AD患者体内重复预防性或治疗性应用时可能引起免疫并发症。此外，抗hTREM2抗体应在疗效和安全性两方面进行优化。方法：创建了一种新型全人源单克隆脑靶向抗hTREM2抗体M07-TFN。在rhTREM2和人小胶质细胞中研究了结合亲和力、细胞活力和激动剂效力。转胞吞作用实验模拟了血脑屏障（BBB）转位。在5×FAD（5xFAD）小鼠（雌雄均有）中进行行为测试，使用Barnes迷宫测试脑功能和认知以及海马依赖性空间记忆。此外，在研究结束时在脑切片上测定淀粉样斑块形成。结果：M07-TFN显示出比所有先前描述的抗hTREM2抗体更高的结合亲和力和更强的hTREM2信号激活。与基线相比，在过表达hTREM2的HEK293细胞中p-Syk激活增加了30倍，在人小胶质细胞中增加了4倍。应激测试后，人小胶质细胞活力显著提高。M07-TFN在人类BBB模型中显示出强烈的BBB转位，并对小鼠TREM2柄部区域具有交叉反应性，这使我们能够直接在AD小鼠模型中研究M07-TFN。在5xFAD小鼠中，M07-TFN改善了新物体位置识别和空间定向及记忆，并显著减少了斑块负荷。在 mice 中进行的额外安全性调查显示对血细胞或主要器官无负面影响。结论：与已在临床试验中研究的现有全人源化抗hTREM2抗体相比，M07-TFN表现出同类最佳的亲和力和激动剂效力。作为一种全人源抗hTREM2抗体，M07-TFN有望在人类患者中减少免疫原性。