S1PR3驱动的正反馈环路在银屑病中维持STAT3激活和角质形成细胞过度增殖

银屑病是一种以角质形成细胞过度增殖和持续炎症为特征的慢性炎症性皮肤病。尽管信号转导与转录激活因子3（STAT3）的持续激活与其发病机制有关，但STAT3持续激活的机制仍知之甚少。在此，我们确定鞘氨醇-1-磷酸受体3（S1PR3）是STAT3激活和银屑病发病机制的关键调节因子，它协调一个自我放大的回路，维持角质形成细胞过度增殖和慢性炎症。S1PR3在银屑病皮损中表达显著升高，并与疾病严重程度相关。通过遗传和药理学方法，我们揭示了一个新的S1PR3–Src–STAT3信号轴，它驱动角质形成细胞中STAT3的早期和持续激活。在机制上，S1PR3通过Gαi/PKA介导的Src激活，增强STAT3磷酸化及随后的转录活性。重要的是，我们揭示了一个以前未被认识的positive feedback loop，其中激活的STAT3直接上调S1PR3的表达，使炎症和过度增殖持续存在。小鼠中S1pr3的基因缺失或S1PR3的药理学抑制可显著减轻银屑病样皮肤炎症，减少表皮增生、真皮血管生成和炎症介质产生。这些发现为银屑病的分子机制提供了新的见解，并确定S1PR3是一个有前景的治疗靶点。我们的研究表明，破坏S1PR3–STAT3反馈环路可能为治疗银屑病以及可能由持续STAT3激活驱动的其他慢性炎症性疾病提供一种新策略。