单细胞分析揭示慢性萎缩性胃炎中上皮防御系统减弱、免疫应答降低及不同成纤维细胞亚群的免疫调节作用

目的：为了识别萎缩性黏膜中的关键细胞变化和分子事件，我们旨在阐明驱动慢性萎缩性胃炎（CAG）发生的分子机制。方法：我们使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）来表征与CAG相关的上皮状态和组织微环境的变化。通过比较两种黏膜状态之间的差异表达基因（DEGs）来识别分子变化。使用基因本体论（GO）通路富集分析来探索萎缩性黏膜中每种细胞亚型的潜在功能变化。进行基因集评分分析以比较不同成纤维细胞亚型的功能角色以及CAG组和对照组之间细胞亚型的功能变化。进行代谢分析以比较不同条件下C1Q+巨噬细胞的代谢活性。使用NichNet分析来分析CCL11+APOE+成纤维细胞与C1Q+巨噬细胞之间以及CCL11+APOE+成纤维细胞与CD8+效应T细胞之间的调控关系。进行转录因子（TF）分析以确定萎缩性和正常黏膜中不同T细胞亚型的转录状态。结果：我们从3个CAG活检样本和配对的相邻正常组织中生成了单细胞转录组图谱。我们的分析显示，在CAG病变中，主细胞和壁细胞表现出解毒能力的丧失，表面黏液细胞表现出抗菌防御能力降低。CAG病变中的黏液颈细胞显示出与细胞周期转换相关的基因上调，这可能导致异常的DNA复制。此外，具有T细胞耗竭表型的细胞在CAG条件下浸润。C1Q+巨噬细胞表现出吞噬作用减少、模式识别受体表达下调和代谢活性降低。NichNet分析显示，CXCL11+APOE+成纤维细胞的一个亚群在萎缩性胃炎的发病机制中调节炎症反应。发现APSN+CXCL11+APOE+成纤维细胞与胃癌（GC）发展相关。结论：本研究的主要目标是全面阐明CAG病变中的细胞变化。我们观察到在CAG发展过程中黏膜微环境中的免疫衰退，包括C1Q+巨噬细胞的免疫应答降低、T细胞的细胞毒性降低以及耗竭T细胞浸润增加。具体来说，我们证明了不同的上皮亚型异常表达与对外部细菌感染的易感性和异常细胞周期进程相关的基因。我们的研究为CAG发展过程中上皮变化和免疫改变的功能提供了新的见解。