RNA结合蛋白hnRNPM和ELAVL1促进核酸传感器cGAS和RIG-I下游的I型干扰素诱导

胞质核酸传感器RIG-I和cGAS分别诱导针对RNA和DNA病毒的I型干扰素（IFN）介导的免疫反应。迄今为止，在IKK样激酶激活上游，两个胞质通路之间尚未发现有连接。在这里，我们鉴定异质性核糖核蛋白M（hnRNPM）作为cGAS和RIG-I下游IRF3磷酸化和I型IFN诱导的正调控因子。结合相互作用组分析和基因组编辑，我们进一步发现RNA结合蛋白ELAV样蛋白1（ELAVL1；也称为人抗原R，HuR）是hnRNPM的相互作用伙伴。hnRNPM或ELAVL1的缺失损害了单纯疱疹病毒1或仙台病毒诱导的I型IFN诱导。此外，我们表明hnRNPM和ELAVL1与TANK结合激酶1、IκB激酶ε、IκB激酶β和NF-κB p65相互作用。我们的共聚焦显微镜实验证明了hnRNPM、ELAVL1和TBK1之间的胞质和核周相互作用。此外，ELAVL1的药理学抑制强烈减少了I型干扰素病患者成纤维细胞中细胞因子的释放。RNA结合蛋白hnRNPM和ELAVL1是首个桥接cGAS/STING和RIG-I/MAVS通路的非冗余调节因子。总的来说，我们的研究将hnRNPM-ELAVL1复合物表征为一个促进抗病毒防御的新型系统，指出一个减少I型干扰素病患者自身炎症的潜在治疗靶点。