靶向化疗诱导的适应性信号回路赋予胰腺癌治疗脆弱性。

晚期胰腺导管腺癌（PDAC）对所有疗法反应不佳，包括一线化疗、最新的免疫疗法和靶向KRAS的疗法。尽管在改善晚期PDAC患者疗效方面付出了巨大努力，但有效的治疗方式仍然是一个未满足的医学挑战。为改变现状，我们探索了PDAC对治疗普遍反应不良背后的关键信号网络。在此，我们报道了一个先前未知的化疗诱导的共生信号回路，该回路在晚期PDAC患者和小鼠中适应性赋予化疗耐药性。通过整合PDAC小鼠模型的单细胞转录组数据和PDAC患者的临床病理信息，我们确定癌细胞中的Yap1和基质成纤维细胞中的Cox2是该信号回路的两个关键节点。同时靶向癌细胞中的Yap1和基质中的Cox2使PDAC对吉西他滨治疗敏感，并显著延长了患有晚期PDAC小鼠的生存期，而仅在癌细胞中同时抑制Yap1和Cox2则无效。机制上，化疗通过nemo样激酶在过表达14-3-3ζ的PDAC细胞中触发非经典Yap1激活，并增加CXCL2/5的分泌，这些趋化因子与成纤维细胞上的CXCR2结合，诱导Cox2和PGE2表达，进而促进PDAC细胞存活。最后，对PDAC患者数据的分析显示，在接受吉西他滨治疗的同时服用他汀类药物（抑制Yap1信号）和Cox2抑制剂（包括阿司匹林）的患者与其他患者相比，生存期显著延长。他汀类药物和阿司匹林共同靶向化疗诱导的肿瘤细胞和基质中的适应性回路，其强大的抗肿瘤疗效标志着PDAC的一种独特治疗策略。