血管炎症性衰老：TNF-α通过独立激活NF-κB和β-catenin信号通路上调内皮CEACAM1表达

随年龄增长而出现的慢性炎症，被称为炎症性衰老，是心血管疾病发病的重要因素。既往我们已证明，在老龄小鼠和人类中，癌胚抗原相关细胞粘附分子1（CEACAM1）的血管表达增加，推测是与促炎细胞因子TNF-α相互上调所致。CEACAM1对内皮功能障碍、纤维化、氧化应激和持续炎症等衰老相关血管改变至关重要，可被视为血管炎症性衰老的主要贡献者。本研究旨在详细阐明TNF-α上调内皮CEACAM1的机制。使用野生型（WT）和TNF-α敲除（Tnf−/−）小鼠，我们证实衰老相关的内皮CEACAM1上调严格依赖于TNF-α。在内皮细胞培养模型中分析了潜在机制。TNF-α在体外时间依赖性地上调CEACAM1。药理学实验发现早期NF-κB介导的反应和延迟的β-catenin介导的反应。通过siRNA敲低β-catenin靶向转录因子TCF4进一步证实了β-catenin的参与。两种信号通路彼此独立作用。为阐明延迟反应，免疫共沉淀分析显示TNF-α使β-catenin从粘附连接释放。最后，TNF-α通过增加其Ser473磷酸化激活Akt激酶。因此，Akt激酶通过磷酸化GSK3β的Ser9抑制其降解，从而促进β-catenin信号传导，并通过增加β-catenin的Ser552磷酸化增强其转录活性。总之，我们的研究为衰老相关、炎症介导的内皮CEACAM1上调提供了新的机制见解。除了心血管疾病的发病机制外，这些发现可能对炎症性衰老的所有领域都具有重要意义。