AZGP1缺陷促进前列腺癌中的血管生成。

背景 AZGP1表达的缺失是与前列腺癌进展为去势抵抗、转移发展及较差疾病特异性生存相关的生物标志物。然而，已有报道称前列腺癌中AZGP1高表达细胞可增加增殖和侵袭。AZGP1在前列腺癌进展中的确切作用仍不明确。 方法 使用慢病毒系统生成AZGP1敲除和过表达的前列腺癌细胞。通过体外细胞增殖、迁移和侵袭实验评估AZGP1低表达或过表达对前列腺癌细胞的影响。从欧洲小鼠突变档案（EMMA）获得杂合AZGP1±小鼠，并在2、6和10个月时收集纯合敲除雄性小鼠的前列腺组织进行组织学分析。使用AZGP1低表达或过表达的体内异种移植瘤模型确定AZGP1在前列腺癌肿瘤生长中的作用，随后进行蛋白质组学分析以阐明AZGP1在前列腺癌进展中的作用机制。在包含215例独立患者样本的组织微阵列中测量人前列腺癌样本中AZGP1表达和微血管密度。 结果 敲除或过表达AZGP1对前列腺癌细胞的增殖、克隆形成、迁移或侵袭均无显著影响。AZGP1−/−小鼠的前列腺最初表现出大致正常的形态；然而，在6个月时观察到小鼠前列腺的腺周间质纤维化和更高的血管密度。在PC3和DU145小鼠异种移植瘤中，过表达AZGP1不影响肿瘤生长，但这些肿瘤的微血管密度相比源自PC3和DU145对照细胞的异种移植瘤有所降低，提示AZGP1在前列腺癌中抑制血管生成。蛋白质组学分析进一步表明，与对照异种移植瘤相比，AZGP1过表达的PC3异种移植瘤富含血管生成通路蛋白，包括YWHAZ、EPHA2、SERPINE1、PDCD6、MMP9、GPX1、HSPB1、COL18A1、RNH1和ANXA1。体外功能研究表明，AZGP1抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移、管状形成和分支。此外，肿瘤微阵列分析显示，人前列腺癌组织中AZGP1表达与血管密度呈负相关。 结论 AZGP1是血管生成的负调控因子，因此AZGP1缺失促进前列腺癌中的血管生成。AZGP1可能对肿瘤微环境中的细胞（如基质细胞和内皮细胞）产生异型效应。本研究揭示了AZGP1在前列腺中的抗血管生成特性，并为靶向AZGP1以抑制前列腺癌进展提供了依据。