靶向RGMb相互作用：阻断多种配体结合的有效抗RGMb抗体的发现和临床前特征研究

已证明几种阻断关键免疫检查点受体（包括PD-1、PD-L1和CTLA-4）的抗体药物具有治疗功效和持久反应。尽管这些药物取得了成功，但相当一部分患者并未获益。同时靶向多个抑制性通路以增强抗肿瘤免疫已被证明是一种有前景的方法。排斥性导向分子b（RGMb）作为PD-L2的配体，在T细胞中作为新型共抑制通路出现，加之其受肠道微生物组的调节，促进了全人源抗RGMb抗体的发现和开发。在此，我们描述了噬菌体展示衍生的单克隆抗体（mAb）2C11和5C10，它们分别以1.4 nM和0.72 nM的高亲和力结合人RGMb。两种mAb 2C11和5C10均有效抑制RGMb与PD-L2的相互作用。mAb 2C11有效抑制RGMb与骨形态发生蛋白2和4（BMP2-4）的相互作用，同时不影响RGMb与Neogenin 1（Neo1）的相互作用。相反，mAb 5C10破坏了RGMb与Neo1的相互作用，同时维持RGMb与BMP2-4的结合。这些发现将2C11表位定位在RGMb的膜远端N末端区域，该区域与PD-L2和BMP2-4结合位点重合。PD-L2结合界面可能位于RGMb的N末端BMP结合区和C末端Neo1结合区之间。在MC38和B16-OVA癌症模型中测试了mAb 2C11与抗PD-1或抗PD-L1联合的体内活性，显示出协同效应，显著增强了抗肿瘤反应。这些特性使mAb 2C11成为治疗用途的有前景候选药物，有望克服免疫检查点抑制剂耐药性，值得在临床环境中进一步探索。