亚微米免疫球蛋白颗粒在TNFα刺激的内皮细胞中表现出依赖FcγRII的毒性，并与自噬相关

在静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和其他一些免疫球蛋白产品中，蛋白质颗粒与不良事件有关。免疫球蛋白颗粒在血液成分和制造的生物制品中血管不良效应中的作用和机制尚未阐明。我们开发了一种球形二氧化硅微粒（SiMPs）模型，尺寸为200–2000 nm，并包被不同的IVIG或白蛋白（HSA）冠，研究了它们对培养的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的影响。IVIG产品（1–20 mg/mL）、裸SiMPs或具有IVIG冠的SiMPs对未刺激的HUVEC未显示显著毒性。相反，在TNFα刺激的HUVEC中，IVIG-SiMPs与HSA-SiMPs相比诱导了HUVEC活力的降低，而可溶性IVIG未观察到毒性。200 nm IVIG-SiMPs处理24小时后，进一步增加了ICAM1（细胞间粘附分子1）和组织因子的表面表达、凋亡、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）依赖性自噬的激活，以及释放带有线粒体自噬标记的细胞外囊泡。IVIG-SiMPs的毒性作用在200 nm SiMPs时最显著，并随SiMP尺寸增大而降低。使用阻断抗体，发现IVIG-SiMPs的毒性依赖于HUVEC上FcγRII受体的表达，该受体在TNFα刺激后增加。不同IVIG产品和研究级IgG制剂也观察到类似结果。总之，带有免疫球蛋白冠的亚微米颗粒通过FcγRII受体在TNFα刺激的HUVEC中诱导大小依赖性毒性，与凋亡和mTOR依赖性自噬激活相关。在促炎细胞因子预刺激的内皮细胞中测试IVIG毒性对临床情况具有相关性。我们的结果支持对亚可见免疫球蛋白颗粒的内皮毒性进行进一步研究。