黄芩素将CD274/PD-L1拴系至自噬降解以增强抗肿瘤免疫

免疫检查点抑制剂，尤其是靶向CD274/PD-L1的抑制剂，具有强大的临床治疗效果。尽管基于抗体的CD274药物开发已取得很大进展，但用于CD274降解的化学化合物仍然大多不可用。在此，黄芩素（中药单体）被筛选并验证能够靶向CD274并诱导其巨自噬/自噬降解。此外，我们证明CD274直接与MAP1LC3B（微管相关蛋白1轻链3β）相互作用。有趣的是，黄芩素增强CD274-LC3相互作用，以促进CD274的自噬-溶酶体降解。重要的是，通过黄芩素靶向降解CD274，通过增强T细胞介导的抗肿瘤免疫来抑制肿瘤发展。因此，我们阐明了自噬-溶酶体途径在介导CD274降解中的关键作用，并概念性地证明设计一种将CD274-LC3相互作用拴系在一起的分子“胶水”是开发癌症治疗中CD274抑制剂的一种有吸引力的策略。缩写：ATTECs：自噬拴系化合物；AUTACs：自噬靶向嵌合体；AUTOTACs：自噬靶向嵌合体；AMPK：AMP活化蛋白激酶；BiFC：双分子荧光互补；BafA1：巴弗洛霉素A1；CD274/PD-L1/B7-H1：CD274分子；CQ：氯喹；CGAS：环状GMP-AMP合酶；DAPI：4',6-二氨基-2-苯基吲哚；FITC：异硫氰酸荧光素异构体；GFP：绿色荧光蛋白；GZMB：颗粒酶B；IHC：免疫组织化学；ICB：免疫检查点阻断；KO：敲除；KD：平衡解离常数；LYTAC：溶酶体靶向嵌合体；LIR：LC3相互作用区域；MAP1LC3/LC3：微管相关蛋白1轻链3；MST：微量热泳动；NFAT：活化T细胞核因子；NFKB/NF-kB：核因子κB；NSCLC：非小细胞肺癌；PDCD1：程序性细胞死亡1；PROTACs：蛋白水解靶向嵌合体；PRF1：穿孔素1；PE：磷脂酰乙醇胺；PHA：植物血凝素；PMA：佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯；STAT：信号转导和转录激活因子；SPR：表面等离子体共振；TILs：肿瘤浸润淋巴细胞；TME：肿瘤微环境。