SARS-CoV-2刺突蛋白的进化塑造了其与动物ACE2直系同源物的结合亲和力

刺突蛋白-受体相互作用是冠状病毒宿主范围的关键决定因素。在这里，我们研究了世界卫生组织指定的所有五种关切变异株（VOC），包括Alpha（B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Gamma（P.1）、Delta（B.1.617.2）和Omicron（B.1.1.529），其刺突蛋白受体结合域（RBD）与18种动物物种的ACE2直系同源物的相互作用。我们发现，与早期分离株WHU01的RBD相比，Alpha RBD与牛和猪ACE2蛋白的结合亲和力显著增加，与马和驴ACE2蛋白的结合亲和力降低。Beta和Gamma变异株的RBD几乎完全丧失了对蝙蝠、马和驴ACE2直系同源物的结合亲和力。主要由于Q493R和N501Y突变，Omicron RBD显示出与小鼠ACE2的显著增强的结合亲和力。分子动力学模拟进一步表明，Omicron RBD与小鼠ACE2的静电相互作用是最优的。有趣的是，Omicron RBD对测试的8种动物ACE2直系同源物（包括马、驴、猪、狗、猫、穿山甲、北美鼠兔和蝙蝠）显示出降低或完全丧失的结合亲和力。K417N、G496S和Y505H替换被确定为对RBD与这8种ACE2直系同源物结合普遍产生负面影响的三个主要贡献者。这些发现表明，刺突蛋白突变持续塑造SARS-CoV-2与动物ACE2直系同源物的结合亲和力，并提示监测循环SARS-CoV-2变异株感染动物的重要性。