饥饿失活的MTOR通过ULK1-SH3PXD2A/TKS5-MMP14通路触发卵巢癌细胞迁移

SH3PXD2A/TKS5（SH3和PX结构域2A）是一种支架蛋白，促进侵袭足形成并调节细胞迁移；因此，SH3PXD2A的过表达已在多种癌症中被报道。然而，SH3PXD2A介导的细胞迁移信号通路的分子机制仍然未知。在此，我们表明饥饿诱导的巨自噬/自噬或MTOR抑制剂RAD001处理可提高卵巢癌细胞系中SH3PXD2A的表达。通过免疫共沉淀分析显示，SH3PXD2A与ULK1（unc-51样自噬激活激酶1）和MTOR形成复合物。此外，ULK1通过磷酸化SH3PXD2A的丝氨酸残基112、142、146、147、175和348影响蛋白质稳定性。SH3PXD2A中这六个残基的突变减少了ULK1介导的磷酸化，阻断了RAD001处理对SH3PXD2A的诱导，并降低了其与细胞膜磷脂磷脂酰肌醇-3-磷酸（PtdIns3P）的结合，相对于卵巢癌细胞中MMP14（基质金属蛋白酶14）的募集。最后，PDX小鼠模型显示，给予RAD001可诱导肿瘤组织中SH3PXD2A的表达。使用western blotting评估了SH3PXD2A在卵巢癌和子宫内膜癌中的临床影响。在临床标本中发现了MTOR介导的磷酸化ULK1与SH3PXD2A蛋白之间的负相关。此外，TCGA数据库显示，肿瘤病灶中SH3PXD2A RNA/蛋白表达较高的卵巢癌患者的累积总生存期较SH3PXD2A表达较低的患者缩短。我们的结果表明，ULK1-SH3PXD2A-MMP14轴可能调节卵巢癌的生物学侵袭性，并可作为该恶性肿瘤的治疗靶点。