开发及药代动力学评估一种全犬源抗PD-1单克隆抗体，用于患有自发性肿瘤犬的比较转化研究

PD-1检查点抑制剂已经彻底改变了多种癌症类型患者的治疗，包括黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌。然而，只有部分患者对治疗表现出显著的临床反应。尽管进行了大量的生物标志物发现工作，但尚未出现单一稳健的预后相关性作为有效的结局预测因子。免疫健全的宠物犬会发展出与人类癌症具有相似特征的自发性肿瘤，包括染色体畸变、分子亚型、免疫特征、肿瘤异质性、转移行为和化疗反应。因此，它们代表了一个有价值的平行患者群体，可用于研究检查点抑制的预测性生物标志物。然而，缺乏经过验证的、非免疫原性的、用于临床前研究的犬抗PD-1抗体阻碍了这种比较方法，并妨碍了PD-1阻断在兽医临床中潜在临床益处的实现。为解决这一问题，从全面的犬单链可变片段（scFv）噬菌体展示文库中分离出能与犬PD-1（cPD-1）结合的完全犬源scFv。鉴定了能够以高亲和力结合cPD-1并抑制其与犬PD-L1（cPD-L1）相互作用的领先候选物。领先的scFv候选物被重新格式化为完全犬源IgGD，逆转了cPD-1:cPD-L1相互作用对犬嵌合抗原受体（CAR）T细胞功能的抑制作用。体内给药未显示毒性，并显示出有利于合理给药方案的良好药代动力学特征。这些结果为在犬癌症患者中进行抗cPD-1临床试验铺平了道路，以研究预测性生物标志物和联合方案，为人类临床试验提供信息，并将有前景的检查点抑制剂引入兽医武器库。