肝脏RACK1缺乏通过髓源性抑制细胞保护暴发性肝炎

暴发性肝炎(FH)是一种危及生命的疾病，其发病机制尚未完全明确。已有研究表明，髓源性抑制细胞(MDSCs)在此过程中被招募到肝脏，通过多种策略增强其积累可保护免受肝损伤。然而，其潜在机制仍不清楚。活化C激酶受体1(RACK1)是一种多功能支架蛋白，在正常肝脏中高表达，并已涉及肝脏生理和疾病，但肝脏RACK1在FH中的体内作用仍未知。方法:监测生存曲线和肝损伤以研究肝脏RACK1在FH中的体内作用。通过基于微阵列的转录组分析、流式细胞术、免疫印迹和免疫组织化学探索肝脏微环境。通过表型和功能特征鉴定MDSCs。使用功能性抗体靶向MDSCs。使用共培养技术研究保护作用的潜在机制。分析了RACK1与组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)的相互作用及其对HDAC1泛素化的后续影响。通过重组腺相关病毒血清型8介导的HDAC1异位表达，以确认HDAC1在肝脏RACK1缺乏对FH保护作用中的作用。在FH诱导期间还研究了RACK1的翻译后修饰。结果:肝脏特异性RACK1缺乏使小鼠对FH具有抗性。RACK1缺陷的肝脏在基础状态下表现出高水平的趋化因子(C-X-C基序)配体1(CXCL1)和S100钙结合蛋白A9(S100A9)，与MDSC积累相关。用抗Gr1或抗DR5抗体靶向MDSCs消除了肝脏特异性RACK1缺乏的保护作用。积累的MDSCs抑制巨噬细胞产生炎症细胞因子，并增强肝细胞中IκB激酶(IKK)/NF-κB通路的激活。进一步研究揭示，RACK1通过直接结合维持肝细胞中HDAC1蛋白水平，从而控制Cxcl1和S100a9启动子处的组蛋白H3K9和H3K27乙酰化。在RACK1缺乏的肝脏中异位表达HDAC1部分逆转了增强的Cxcl1/S100a9→MDSCs→IKK/NF-κB轴。在FH诱导期间，RACK1在丝氨酸110处被磷酸化，增强其与泛素结合酶E2T的结合，并促进其泛素化和降解。结论:肝脏特异性RACK1缺乏通过加速HDAC1降解及随之而来的CXCL1/S100A9上调和MDSC积累来保护免受FH。