CHIP通过招募并多聚泛素化LEF1或Arc促进Wnt信号传导并调控Arc稳定性

热休克蛋白70羧基末端相互作用蛋白（CHIP），一种E3泛素连接酶，参与许多细胞过程，如蛋白质降解、运输、自噬、凋亡和多种信号转导。CHIP突变体（p.T246M）导致脊髓小脑常染色体隐性遗传16型（SCAR16），这是一种以脊髓小脑萎缩为特征的神经退行性疾病。先前研究表明，Wnt信号传导和活动调节的细胞骨架相关蛋白（Arc）在神经退行性疾病中发挥重要作用。然而，CHIP调节Wnt信号传导和Arc稳定性的机制可能影响SCAR16，目前仍不清楚。我们发现，CHIP的过表达促进了Wnt信号传导的激活，并通过增强附着在LEF1上的K63连接的多聚泛素链增强了LEF1与β-catenin之间的相互作用，而敲低CHIP则产生相反的效果。此外，我们证实，在CHIP（p.T246M）突变体诱导的SCAR16大鼠模型中，Wnt信号传导受到抑制。CHIP还通过增强K48-或K63连接的多聚泛素链加速了Arc的降解，并调节了Arc与GSK3β之间的相互作用，这进一步增强了GSK3β与β-catenin之间的相互作用。我们的数据表明，CHIP是Wnt信号传导和Arc稳定性的一个未被描述的调节因子，这可能与SCAR16的发生有关。