迁移依赖的滤泡外程序化形成前浆母细胞年龄相关B细胞驱动狼疮发病

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以自身抗体产生为特征的自身免疫性疾病。滤泡外（EF）B细胞反应促进SLE发病，其中年龄相关B细胞（ABCs）产生分泌自身抗体的浆母细胞（PBs）。然而，调控这一EF轨迹的迁移信号仍不清楚。在此，我们鉴定了一个具有PB前体特征的独特ABC状态（前PB ABCs），并揭示了其产生所依赖的迁移程序。对SLE患者和模型小鼠的单细胞分析显示，前PB ABCs富集于自身反应性克隆，并倾向于分化为PBs。其频率与自身抗体滴度和疾病活动度相关，强调了其致病相关性。我们进一步证明，氧甾醇受体EBI2引导ABCs迁移至脾脏桥接通道内的EF生态位，促进前PB ABC的形成和自身反应性PB的输出。这一过程依赖于COMMD3/8复合物，该复合物是趋化因子受体信号的正调控因子。除了EBI2介导的ABC向EF生态位迁移外，COMMD3/8复合物还参与自身抗体分泌细胞向骨髓的运输以及ABC向肾脏的浸润。因此，抑制COMMD3/8复合物可改善小鼠SLE模型的疾病。这些发现定义了一个迁移依赖的机制，驱动ABCs向自身反应性PBs的EF分化，并塑造致病B细胞的组织分布，突显了这一程序作为SLE潜在治疗靶点的意义。