WTAP缺乏通过SPP1信号传导促进足细胞PANoptosis和FSGS

背景：局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是原发性肾小球疾病的主要原因，其特征是进行性足细胞损伤和丢失。本研究旨在确定RNA甲基化调节因子WTAP（Wilms瘤1相关蛋白）作为FSGS的新型致病因子。方法：在FSGS患者的肾活检和 Adriamycin 诱导的FSGS小鼠模型中检测足细胞中WTAP的表达。使用Cre-loxP系统生成了两种足细胞特异性Wtap缺陷小鼠模型：组成性敲除（cKO）模型和他莫昔芬诱导的敲除模型。采用功能缺失和功能获得策略在体内和体外研究WTAP在足细胞中的功能作用。结果：FSGS患者和 Adriamycin 诱导的FSGS小鼠模型的足细胞中WTAP表达显著降低。cKO和他莫昔芬诱导的敲除小鼠均发展为进行性肾小球硬化，具有FSGS的特征。足细胞中WTAP的过表达在体内和体外均减轻了足细胞损伤。cKO小鼠表现出各种肾脏细胞类型比例的改变，包括肾固有细胞和炎症细胞。机制上，WTAP调节SPP1 m6A甲基化，从而调节其稳定性和表达。值得注意的是，SPP1介导的信号传导成为协调cKO小鼠肾脏中病理性细胞-细胞相互作用的中枢，中和SPP1可显著改善cKO和 Adriamycin 诱导的FSGS小鼠的肾损伤。结论：我们成功构建了2种适用于研究FSGS发病机制和治疗靶点的FSGS小鼠模型。我们的研究结果表明，WTAP/SPP1（分泌型磷蛋白1）信号通路有助于FSGS的肾脏病理变化，提示靶向该通路可能代表一种有前景的治疗策略。