缺氧在心脏发育过程中差异性影响冠状动脉形成

目的：冠状动脉系统是由多种来源的内皮细胞形成的致密而多样化的动脉、静脉和毛细血管网络。虽然缺氧通常是血管生成出芽的已知刺激因素，但缺氧以及由此增加的VEGFA影响心脏血管生长的确切机制尚未明确阐明。方法和结果：我们使用一种遗传模型，通过心肌HIFα的异位稳定来模拟缺氧。这使我们能够在没有血管耗竭的情况下研究缺氧的后果。通过单细胞RNA测序，以及检查在不同冠状动脉血管床中、由不同血管调控通路下游激活的增强子：报告基因转基因的活性，评估了这些心脏中冠状动脉内皮细胞相对于同窝对照的变化。对缺氧模拟心脏的分析发现，血管生成基因表达增加，同时VEGFA-MEF2驱动的血管生成调控通路的活性以指示心内膜源性血管生成出芽增加的模式扩展。相反，在窦静脉源性丛中特异性活跃的调控通路变化很小，且窦静脉的出芽未扩展。尽管缺氧和增加的VEGFA水平先前与动脉分化增加相关，但我们在实验性缺氧模拟心脏中观察到初始动脉内皮细胞分化几乎没有变化。然而，成熟冠状动脉的形成被延迟。结论：这些观察进一步强调了缺氧通路与心内膜冠状动脉出芽之间直接而特异的联系，并提示缺氧/VEGFA在引导冠状动脉聚合中发挥作用。