新型那可丁衍生物ES428通过双重靶向DHODH和线粒体脂质诱导AML分化，触发代谢-表观遗传-转录级联反应

急性髓系白血病（AML）是一种异质性且破坏性的血液恶性肿瘤，其特征是分化阻滞和未成熟祖细胞积累，使得分化治疗成为一种有前景的治疗策略。然而，临床成功主要局限于急性早幼粒细胞白血病（APL）和异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变的AML，大多数AML亚型的需求仍未得到满足。在此，我们发现了新型那可丁衍生物ES428，它能诱导AML分化，并在多种AML细胞系、原代患者样本以及细胞系来源和患者来源的异种移植模型中表现出有效的抗AML疗效。通过组合策略进行靶点去卷积，确定了二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）——从头嘧啶合成中的限速酶——是直接的功能靶点。分子动力学模拟和全面的构效关系研究的整合阐明了ES428通过同时与DHODH和线粒体膜脂质结合而发挥的独特机制。这种双重结合增强了ES428在生理相关线粒体膜环境中的靶点结合、功效和选择性，可能通过稳定ES428-DHODH原位相互作用并促进ES428的选择性线粒体定位来实现。此外，ES428触发了一个将嘧啶合成减少、O-连接N-乙酰葡糖胺化（O-GlcNAcylation）降低、EP300/CREBBP催化抑制以及转录重编程联系起来的机制级联。我们的研究结果确定了有前途的先导化合物，建立了一种新的靶向DHODH的策略，并为推进髓系恶性肿瘤的分化治疗提供了重要的机制见解。