靶向SIRT6通过表观遗传学抑制中性粒细胞增生并增强化疗疗效

骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是一组血液系统恶性肿瘤，目前的治疗选择仍然有限，这凸显了探索新的治疗靶点和干预策略的迫切需要。通过对表观遗传化合物库进行高通量筛选，我们鉴定出SIRT6别构激动剂MDL-800是中性粒细胞增生的强效抑制剂。我们建立了一个内源性sirt6突变斑马鱼模型，该模型发展出骨髓增殖性肿瘤（MPN）样表型，在成年斑马鱼中发病率为64%。在机制上，Sirt6被发现通过在c-myb启动子处使组蛋白H3K9去乙酰化，在体内和体外调节中性粒细胞增殖。Sirt6缺失导致中性粒细胞和造血干/祖细胞异常增殖，而Sirt6过表达显著减轻了中性粒细胞增生和MPN相关症状。此外，SIRT6激活剂MDL-800增强了伊马替尼的疗效，并减少了斑马鱼白血病模型中的中性粒细胞增殖。在异种移植小鼠模型中，MDL-800和伊马替尼的联合使用显著抑制了白血病进展，并在伊马替尼耐药病例中恢复了药物敏感性。本研究确立了Sirt6–c-Myb轴作为髓系稳态的核心表观遗传通路，为同时抑制血液系统恶性肿瘤中的中性粒细胞增生和增强化疗疗效提供了一种新策略。