microRNA-26b的缺失通过调控细胞特异性靶基因促进主动脉钙化

目的：血管钙化是磷酸钙在血管内的异常沉积。这种情况与心血管疾病的发展显著相关，但其潜在机制在很大程度上仍然未知。MicroRNA（miRNA）可能通过调控特定细胞靶点的网络在启动血管钙化中起关键作用。在本研究中，我们首次探讨了microRNA-26b（miR-26b）在血管钙化中的潜在作用。方法和结果：使用micro-正电子发射断层扫描和计算机断层扫描（micro-PET/CT）成像与18F-氟化钠，我们测量了miR-26b敲除小鼠（miR-26bKO）的主动脉钙化。我们进行了bulk RNA测序（RNA-seq）、单细胞RNA测序和网络分析，以确定细胞特异性靶点和导致观察到的表型的细胞复杂性。此外，我们检查了主动脉瘤或瓣膜相关主动脉病患者的主动脉组织，以确定miR-26b及其靶点的表达水平如何与钙化相关。我们的发现表明，在主动脉钙化患者的主动脉组织中，miR-26b下调，而miR-26b表达与钙化水平呈负相关。同样，miR-26bKO小鼠出现了自发性的年龄相关性主动脉微钙化。结合单细胞转录组学与网络分析，我们识别并绘制了miR-26b的细胞类型特异性靶点和调控通路。此外，我们验证了平滑肌细胞（SMCs）中Smad1的细胞特异性表达，并表征了主动脉细胞间的细胞间通讯，揭示了骨形态发生蛋白（BMP）通路。微钙化的发展归因于成纤维细胞（FBLs）释放的Bmp4，导致miR-26bKO小鼠SMCs中Smad1磷酸化和钙积累。我们发现通过干扰细胞通讯可以药理学逆转主动脉微钙化。最后，我们证明了在钙化主动脉组织中miR-26b和SMAD1水平呈负相关。结论：miR-26b的缺失对于启动和促进主动脉钙化至关重要，为主动脉疾病揭示了新的治疗靶点。