microRNA-26b缺失通过调控细胞特异性靶基因促进主动脉钙化

目的：血管钙化是磷酸钙在血管内的异常沉积。这种情况与心血管疾病的发生显著相关，但其潜在机制在很大程度上仍未知。MicroRNAs (miRNAs) 可能通过调控特定细胞靶点网络在启动血管钙化中起关键作用。在本研究中，我们首次探讨了microRNA-26b (miR-26b) 在血管钙化中的潜在作用。 方法与结果：我们使用微型正电子发射断层扫描和计算机断层扫描（micro-PET/CT）成像结合18F-氟化钠，测量了miR-26b敲除小鼠（miR-26bKO）的主动脉钙化。我们进行了批量RNA测序（RNA-seq）、单细胞RNA测序和网络分析，以识别导致观察表型的细胞特异性靶点和细胞复杂性。此外，我们检查了来自主动脉瘤或瓣膜相关主动脉病变患者的主动脉组织，以确定miR-26b及其靶点的表达水平如何与钙化相关。我们的研究结果显示，在主动脉钙化患者的主动脉组织中miR-26b表达下调，而miR-26b表达与钙化水平呈负相关。类似地，miR-26bKO小鼠出现了自发性年龄相关性主动脉微钙化。结合单细胞转录组学和网络分析，我们识别并定位了miR-26b的细胞类型特异性靶点和调控通路。此外，我们验证了Smad1在平滑肌细胞（SMCs）中的细胞特异性表达，并表征了主动脉细胞之间的细胞-细胞通讯，揭示了骨形态发生蛋白（BMP）通路。微钙化的发生归因于成纤维细胞（FBLs）释放的Bmp4，导致miR-26bKO小鼠SMCs中的Smad1磷酸化和钙积累。我们发现，通过药物干扰细胞通讯可以逆转主动脉微钙化。最后，我们证明了在钙化的主动脉组织中，miR-26b和SMAD1水平呈负相关。 结论：miR-26b的缺失对于启动和促进主动脉钙化至关重要，为主动脉疾病揭示了新的治疗靶点。