协调的干扰素-γ/肿瘤坏死因子轴驱动炎症性肠病中活化肠胶质细胞的选择性丢失

背景与目的：肠胶质细胞调节胃肠道稳态和炎症。尽管在临床前模型中活化的肠胶质细胞已被证明支持上皮和免疫平衡，但它们在炎症性肠病中的功能状态和更替仍不清楚。本研究旨在鉴定肠胶质细胞活化标志物，并评估其在炎症性肠病中对细胞因子驱动死亡的易感性。 方法：我们使用批量和单核RNA测序分析了来自炎症性肠病患者的390份肠道样本，并在包含超过1160名患者和19,000个肠胶质细胞转录组的公共数据集中验证了发现。我们使用了多种小鼠肠道炎症模型、基于报告基因的胶质细胞分选、转录组学和胶质细胞特异性Casp8缺失来剖析肠胶质细胞活化和死亡的机制。使用分选的肠胶质细胞进行体外刺激以评估细胞因子的特异性效应。 结果：我们鉴定了新的炎症性肠病亚型和位置特异性的肠胶质细胞活化标志物，包括在溃疡性结肠炎中富集的骨桥蛋白（SPP1）。单核和单细胞数据显示，活化的肠胶质细胞簇选择性地上调细胞死亡特征，炎症性肠病肠胶质细胞通过混合谱系激酶结构域样假激酶的磷酸化发生坏死性凋亡。在小鼠中，急性T辅助1细胞/T辅助17细胞驱动的炎症迅速诱导肠胶质细胞活化和坏死性凋亡，损害肠道动力。在体外，干扰素-γ和肿瘤坏死因子的共刺激（而非单个细胞因子）诱导了肠胶质细胞中混合谱系激酶结构域样假激酶依赖的坏死性凋亡。Casp8缺陷的肠胶质细胞对肿瘤坏死因子诱导的死亡高度敏感，证实了Caspase-8依赖的生存检查点。 结论：一部分活化的肠胶质细胞在炎症性肠病中通过细胞因子介导的坏死性凋亡被选择性清除，这一过程由协调的干扰素-γ/肿瘤坏死因子轴驱动。该过程损害了肠胶质细胞的支持功能，并可能促成炎症性肠病相关的动力障碍。靶向胶质细胞存活可能代表一种新的治疗途径。