揭示‘F’因子：构建代谢衰老中肌肉骨骼-心脏交互作用的遗传-临床框架

背景：心脏代谢疾病与肌肉骨骼退化的共病率上升对健康老龄化构成严峻挑战，但其共同的生物学机制尚不明确。本研究旨在建立一个整合的临床-遗传框架，以阐明连接心脏代谢共病（CMM）和肌肉骨骼衰老的系统性脆弱性因子——‘F’因子。方法：利用中国健康与养老追踪调查（CHARLS）前瞻性队列，我们开发并验证了用于CMM风险预测的新型衰弱整合指数，并通过SHapley加性解释（SHAP）解释的机器学习模型进行评估。独立地，我们应用基因组结构方程建模（Genomic-SEM）整合了来自六个性状（冠状动脉疾病、2型糖尿病、高血压、骨密度、衰弱和端粒长度）的全基因组关联数据，以模拟一个共享的潜在遗传因子（‘F’因子）。随后进行多变量GWAS、精细定位、全转录组关联研究（TWAS）、基于基因的分析和功能注释，以优先确定因果基因、通路和细胞类型。结果：临床方面，多个衰弱整合指数显著改善了CMM风险预测，最优模型的AUC达到0.727。遗传方面，我们模拟了一个显著的共享潜在遗传因子（‘F’因子），确定了新的风险位点并涉及APOE和SLC22A3等关键基因。这些基因在细胞衰老和胆固醇代谢等通路中富集，并在发育性脑阶段和多个器官的内皮细胞中显示出特定的表达模式。结论：我们的研究结果为代谢衰老中的肌肉骨骼-心脏交互作用提供了汇聚性证据，并推断‘F’因子是跨诊断状态的遗传关联因子，它将遗传易感性与代谢失调和系统性功能衰退联系起来。这项工作提供了共病易感性的多层次生物学特征，为复杂衰老相关共病的早期风险检测和预防策略提供了信息。