CXCL10促进tau蛋白病模型小鼠雌性特异性病理进展

神经炎症通过胶质细胞激活和T细胞在脑实质的聚集，在tau蛋白病的进展中发挥核心作用。然而，将这些过程与tau病理联系起来的关键分子介质仍不清楚。本研究将C-X-C基序趋化因子配体10 (CXCL10) 鉴定为一种关键的炎症介质，它在P301S突变型tau转基因小鼠大脑中显著上调，并与严重的tau病理区域相关。空间转录组学显示，CXCL10主要由疾病相关星形胶质细胞表达，在tau蛋白病大脑中定义了一个富含星形胶质细胞CXCL10的炎症微环境。Cxcl10的基因敲除显著减轻了9月龄雌性小鼠中可溶性和不溶性tau的积累，但在11-12月龄时未观察到tau积累的减轻。此外，Cxcl10缺失显著延长了雌性tau蛋白病小鼠的生存期。尽管Cxcl10缺失减少了雌雄两性小鼠脑实质中的T细胞数量，但这种减少并不能解释其雌性特异性效应。进一步研究发现，Cxcl10缺失并未改变神经退行性变和运动功能障碍，表明下游存在性别依赖性的调控机制控制着tau蛋白病的进展。此外，在雌雄小鼠中都观察到了局部微环境中CXCL10依赖的炎症激活。尽管CXCL10性别依赖性效应的分子机制尚不清楚，这些发现表明CXCL10通过多种炎症通路促进tau病理。总之，我们的研究结果确定了CXCL10是性别特异性tau相关病理的关键炎症介质。