肿瘤间质-免疫相互作用塑造免疫抑制微环境并预测直肠癌新辅助放化疗联合免疫治疗反应

背景：肿瘤微环境，尤其是肿瘤间质，在肿瘤进展、免疫逃逸和治疗抵抗中起着关键作用。然而，其在直肠癌（RC）中与免疫景观的相互作用仍未完全明了。本研究旨在全面表征与RC肿瘤间质比率（TSR）相关的间质-免疫生态系统，并评估其临床和治疗相关性。方法：我们分析了498例未经治疗的RC患者的多中心队列，通过H&E染色切片评估TSR。进行了整合多组学分析，包括批量RNA测序（n=118）和单细胞RNA/T细胞受体（TCR）测序（n=10）。关键发现通过免疫组织化学（n=114）和多重免疫荧光（n=20）进行了验证。进行了生存分析和统计比较，以评估临床关联和治疗反应。结果：高TSR是不良无病生存期和癌症特异性生存期的独立预测因子，并与侵袭性临床病理特征相关。单细胞分析显示，TSR高的肿瘤表现出深度免疫抑制的微环境，其特征是克隆性扩增的终末耗竭CD8+ T细胞（CD8+ Tex-CXCL13）和活化的CD4+调节性T细胞（CD4+ Treg-TNFRSF4）。两个LRRC15+癌症相关成纤维细胞（CAF）亚群（mCAF-CTHRC1和mCAF-FAP）在TSR高的肿瘤中富集。其中，mCAF-CTHRC1与Treg丰度增加和激活特征相关，并预测其通过LGALS9-CD44信号轴与CD4+ Treg-TNFRSF4细胞相互作用。此外，表达SPP1的单核细胞（Mon-SPP1）和恶性上皮细胞在TSR高的肿瘤中也很突出，并显示出与T细胞亚群预测的SPP1-CD44相互作用，表明其可能参与免疫抑制性间质-免疫相互作用。在接受新辅助治疗的患者中，治疗前TSR低的肿瘤与TSR高的肿瘤相比，表现出改善的病理反应和生存结果。在新辅助放化疗联合免疫治疗队列中，TSR低的肿瘤与显著更高的主要病理反应率相关，而病理完全反应显示出相同方向的非显著趋势。结论：高TSR标识出一种临床侵袭性的RC亚型，其特征是深度免疫抑制的间质-免疫生态系统，富含耗竭T细胞、免疫抑制性CAF程序以及SPP1相关的间质-髓系相互作用。这些发现突出了LGALS9-、LRRC15-和SPP1相关的间质-免疫通路作为候选的间质-免疫治疗脆弱点，值得进一步的机制和临床前验证。