肾透明细胞癌14q缺失的多组学表征鉴定出EDNRB为免疫治疗反应的预测因子

背景：尽管14q缺失（14q-）在高达40%的肾透明细胞癌病例中出现，但其免疫学和分子影响尚不清楚。由于NF-κB信号的关键调节因子TRAF3和NFΚBIA位于14q，我们假设ccRCC中的14q-会促进炎症增加并产生独特的免疫检查点阻断反应决定因素。方法：我们从公开数据库、独立回顾性研究和肿瘤学研究信息交换网络收集了825名ccRCC患者的数据。这些数据包括批量RNA测序、单细胞RNA测序和全外显子组测序。我们还纳入了来自DepMap细胞系的反相蛋白质阵列数据。接下来，我们对23例具有配对WES和ICB反应的患者切片进行了多重免疫荧光染色以进行免疫细胞空间分析。最后，在两个独立的ICB免疫治疗试验中评估了无进展生存期、14q-状态和肾脏炎症标志物EDNRB的表达。结果：14q-状态与NF-κB靶向转录增加和p65磷酸化相关。肿瘤单细胞RNA测序显示NF-κB靶点和淋巴趋化蛋白CCL20表达增加。同时，单细胞和批量RNA测序表明，与对照组相比，14q-肿瘤中效应CD8+ T细胞浸润更高。我们研究了14q-肿瘤的髓系多重免疫荧光图像，发现与无反应者相比，树突状细胞在ICB反应者中显著聚集在肿瘤细胞周围。对一名14q-反应者的DC和肿瘤细胞进行的细胞间通讯分析显示，肿瘤来源的EDN1与DC上的EDNRB存在独特的相互作用。在两个ICB试验中，14q-合并EDNRB高表达与显著改善的无进展生存期相关。结论：这是首次证据表明ccRCC中的14q-与抗肿瘤炎症表型相关，可能由异常的NF-κB激活驱动。此外，14q-伴高EDNRB表达可能作为ccRCC中ICB反应的预测性生物标志物。最后，我们的结果表明14q-/EDNRB-患者可能对免疫治疗反应不佳，应为该人群探索新的治疗方案。