模拟下运动神经元病的严重运动神经病变中的Septin多聚体自身抗体

严重累及运动纤维的神经病变可类似下运动神经元病（LMND）表型。鉴于LMND的致命预后，识别潜在的自身免疫综合征对于为患者提供治疗选择至关重要。我们研究了在小鼠坐骨神经撕扯纤维上观察到的一种新型自身抗体结合模式。通过免疫沉淀结合质谱法鉴定了靶抗原。在细胞基试验、中和试验和基因敲除模型中验证了这些自身抗体的靶特异性。一个包含不同神经病变（慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根病n=86，吉兰-巴雷综合征n=37，多灶性运动神经病n=18，糖尿病神经病变n=30，其他炎症性神经病变n=10）、肌萎缩侧索硬化症（n=50）、多发性硬化症（n=50）和健康对照（n=50）的回顾性研究队列中未检测到Septin多聚体自身抗体。对一名血清阳性患者的皮肤和腓肠神经（包括电子显微镜）进行了组织病理学分析，并在体外表征了自身抗体结合。对一名患者启动了广泛的免疫治疗，并进行了4年的临床和血清学随访。在总共检测的3543份样本中，三名患者（两男一女）——被诊断为肌萎缩侧索硬化症的LMND变异型（年龄分别为65、72和79岁）——显示出一种新的、独特的间接免疫荧光染色模式在外周神经上，靶向施密特-兰特曼切迹（SLIs）、结旁区和轴突周围髓鞘。靶标鉴定和验证揭示了Septin多聚体是自身抗体表位。尽管Septin主要位于细胞内，但在活体髓鞘化的背根神经节中，自身抗体结合很明显，主要在SLIs（“切迹病变”）。Septin多聚体自身抗体在固定和透化的细胞基试验中进一步启动了补体沉积。腓肠神经和皮肤活检显示炎症、髓鞘和轴突病理。对一名患者进行广泛免疫治疗后，病情稳定了3年。另外两名患者因快速疾病进展而死亡：其中一名未接受免疫治疗，另一名接受单次静脉注射免疫球蛋白和利妥昔单抗治疗无效。我们的数据表明，Septin多聚体自身免疫发生在临床上可类似神经退行性LMND的严重运动为主的神经病变中。在表现为此表型的患者中应考虑筛查Septin多聚体自身抗体。后续研究需要确定Septin多聚体自身抗体的直接致病性、它们作为自身免疫综合征生物标志物的潜力以及在更大队列中对免疫治疗的反应。