FTO介导的蛋白二硫键异构酶m6A修饰通过激活VEGFA-VEGFR2抑制骨肉瘤程序性细胞死亡

骨肉瘤（OS）是一种原发性骨恶性肿瘤，诱导程序性细胞死亡（PCD）可阻碍其进展。蛋白二硫键异构酶（PDI）调控癌细胞死亡，但其在OS中的功能作用尚不清楚。本研究通过RT-qPCR评估了OS患者肿瘤组织和细胞中P4HB的表达，并评估了P4HB对OS细胞系的影响。Western blotting用于评估P4HB对各种形式PCD（凋亡、铁死亡和焦亡）的影响。生物信息学分析确定了P4HB在OS进展中的上游和下游机制。通过异种移植肿瘤发生研究阐明了P4HB在OS进展中的作用和机制。结果发现，在OS组织样本和细胞系中观察到P4HB表达升高。下调P4HB可抑制OS细胞生长、迁移和侵袭能力，并诱导PCD。功能富集分析和实验验证表明，PDI上调血管内皮生长因子A（VEGFA）/血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）信号。甲基化分析显示，m6A去甲基化酶FTO降低了OS细胞中P4HB的m6A水平，并增强了VEGFA-VEGFR2信号。此外，FTO过表达增强了OS细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并减少了PCD。最后，FTO敲低通过降低PDI/VEGFA-VEGFR2信号轴的活性，抑制了OS的肿瘤生长和肺转移。机制上，FTO介导的P4HB m6A修饰通过激活该信号轴调控OS中的PCD。