糖尿病相关基因MYT1和ST18通过其他糖尿病风险基因调控人β细胞胰岛素分泌与存活

目的/假设：遗传和环境因素共同导致胰岛β细胞功能障碍，从而引发2型糖尿病。这些因素如何整合调控β细胞尚不清楚。基于我们先前的研究——髓鞘转录因子家族（MYT TFs，包括MYT1、MYT1L和ST18）通过抑制应激反应的过度激活来防止小鼠β细胞衰竭，它们在人类β细胞中受肥胖相关营养信号的调控，并且与2型糖尿病相关——我们假设这些因子在正常生理条件和肥胖相关应激下能防止人β细胞衰竭。方法：使用shRNA在原代人β细胞中敲低MYT1或ST18。在体外培养或异种移植到小鼠体内后，在正常条件或肥胖相关应激下，检测β细胞存活、分泌功能和基因表达。结果：在培养条件下，MYT1敲低导致β细胞死亡，而ST18敲低损害了葡萄糖刺激的胰岛素分泌。在肥胖诱导的应激条件下（作为异种移植物），ST18敲低也导致β细胞死亡。相应地，MYT1敲低失调了多个与细胞死亡和细胞应激反应相关的基因和基因集，而ST18敲低则失调了调控应激反应、线粒体和离子通道的基因。与这些基因表达变化相对应，ST18敲低降低了β细胞中葡萄糖刺激的Ca2+内流。此外，MYT1和ST18调控的基因在2型糖尿病相关位点中富集，富集程度相对于β细胞表达基因的随机分布高出2.05倍。结论/解释：MYT转录因子相互补充，整合遗传和环境因素，以防止β细胞衰竭和2型糖尿病，其主要作用体现在β细胞活力和/或Ca2+内流上。