雄激素信号对胎儿睾丸形成非必需：解耦睾丸器官发生与胎儿男性化编程

雄激素受体信号在男性性分化中起核心作用。然而，值得注意的是，胎儿睾丸形成与雄激素依赖性男性化在时间和机制上是不同的过程，在发育和毒理学解读中并不总是被明确区分。来自人类雄激素不敏感综合征和啮齿类动物遗传模型的证据表明，胎儿睾丸形成独立于AR进行，而下游男性化则依赖于AR。在哺乳动物中，早期睾丸分化由内在程序驱动，这些程序在无AR活性情况下建立支持细胞、组织睾丸索并指定胎儿间质细胞。一致的是，小鼠Ar基因敲除模型显示胎儿睾丸持续形成，完全雄激素不敏感综合征个体发育出结构完整的睾丸，尽管缺乏男性化，但仍产生正常或升高的睾酮。这些保守的结果反映了共享的发育时间，因为关键形态发生事件发生在AR在支持细胞或胎儿间质细胞谱系中表达之前，这在啮齿类和人类中均如此。相比之下，一旦胎儿睾丸产生的雄激素开始作用于外周靶组织，AR介导的雄激素信号就变得必不可少，调节外生殖器的男性化、睾丸下降以及出生后睾丸体细胞区室的成熟，正如分级AIS表型和小鼠细胞特异性Ar消融所证明的那样。这种发育上的解耦解释了为什么雄激素信号的破坏仍然允许早期睾丸结构的建立，却可预见地损害下游男性生殖发育。认识到这一区别对于解释人类遗传疾病、使啮齿动物模型与人类生物学保持一致至关重要，而且也有助于完善毒理学框架，以针对雄激素依赖性脆弱窗口。