脂肪细胞来源的LTB4编程人NKG2A+ γδ T细胞作为乳腺癌脂肪-肿瘤界面的细胞毒性哨兵

背景：瘤周微环境在影响肿瘤侵袭和免疫治疗反应中起着关键作用。在富含脂肪的肿瘤（如乳腺癌）中，瘤周脂肪组织含有非常规免疫细胞群，但其免疫功能尚不清楚。特别是脂肪细胞如何调控γδ T细胞等类先天淋巴细胞仍不清楚。方法：我们对乳腺癌患者的配对样本进行了单细胞RNA测序和空间分析。采用整合多组学分析、免疫荧光染色、人γδ T细胞扩增实验、功能实验和体内模型，以确定免疫细胞状态并评估脂质介质白三烯B4对γδ T细胞活化和信号传导的影响。使用我们的队列和患者数据集评估临床相关性。结果：我们鉴定了一个先前未被识别的NKG2A+γδ T细胞群，其主要使用Vδ2，优先在瘤周脂肪组织（尤其是在脂肪-肿瘤界面）积累。多组学分析显示，它们表现出强大的细胞毒性活性，并与树突状细胞广泛相互作用，协调局部免疫监视网络。机制上，瘤周脂肪细胞显示出5-脂氧合酶通路活性增强，并分泌脂质介质LTB4，后者选择性地与LTB4受体结合，从而激活γδ T细胞中的STAT1信号传导并上调NKG2A表达。NKG2A+ γδ T细胞在导管原位癌和早期乳腺癌中优先富集。这些细胞也与多种富含脂肪的肿瘤的良好临床结果相关。使用人类样本的实验证实，LTB4增强了γδ T细胞介导的抗肿瘤反应。重要的是，LTB4编程的γδ T细胞在体外和体内实验中显示出更强的杀伤能力。结论：这些发现重新定义了瘤周脂肪组织是一个活跃的免疫生态位，通过脂肪细胞来源的LTB4信号传导编程γδ T细胞免疫。我们的研究将NKG2A+ γδ T细胞确定为肿瘤早期发展中脂肪-肿瘤界面的细胞毒性哨兵，为在转化性癌症免疫治疗中利用LTB4介导的γδ T细胞编程提供了理论依据。