转醛醇酶1在阿尔茨海默病中导致磷酸戊糖途径障碍和突触功能障碍

背景 阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，以认知功能下降和突触功能障碍为特征。越来越多的证据表明，葡萄糖利用受损是AD发病机制的主要因素。神经元优先通过磷酸戊糖途径（PPP）利用葡萄糖。在AD中，PPP的流量显著降低；然而，其潜在机制仍不清楚。本研究旨在阐明AD中PPP如何受到影响及其对AD发病机制的贡献。 方法 对AD患者和对照者的颞叶皮质突触体的蛋白质组学分析，以识别失调的通路和显著受影响的蛋白质。通过在原代培养神经元以及野生型和5×FAD小鼠中敲低或恢复蛋白表达进行功能分析。采用伪靶向代谢组学以及生化、分子、电生理和行为学评估，以评估代谢特征、氧化还原状态、线粒体功能、突触可塑性和认知。 结果 突触区的蛋白质组学分析确定葡萄糖代谢是AD中最显著失调的功能网络。此外，转醛醇酶1（TALDO1），PPP中的一个限速酶，被确定为AD中受影响的关键酶。TALDO1在AD早期显著下调。TALDO1下调通过抑制PPP、三羧酸循环和氧化磷酸化降低葡萄糖代谢，导致广泛的代谢崩溃。此外，TALDO1下调耗竭烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和谷胱甘肽库，削弱抗氧化防御，从而导致线粒体损伤和能量供应减少。这些共同驱动突触功能障碍和认知能力下降。相反，在5×FAD小鼠中恢复TALDO1表达改善了葡萄糖摄取，减轻了氧化应激，恢复了代谢稳态，并挽救了神经元和认知功能。 结论 这些发现确定TALDO1是AD中受损PPP的关键调节因子，可能代表着恢复神经元代谢稳态和功能的一个有前景的治疗靶点。