转醛缩酶1在阿尔茨海默病中导致磷酸戊糖途径紊乱和突触功能障碍的作用机制研究

背景：阿尔茨海默病（AD）是一种以认知衰退和突触功能障碍为特征的进行性神经退行性疾病。越来越多的证据表明，葡萄糖利用受损是AD发病机制的主要因素。神经元优先通过磷酸戊糖途径（PPP）利用葡萄糖。在AD中，通过PPP的通量显著减少；然而，其潜在机制仍然难以捉摸。本研究旨在阐明PPP在AD中如何受到影响及其对AD发病机制的贡献。方法：对AD患者和对照者的颞叶皮层突触体进行蛋白质组学分析，以确定失调的通路和显著受影响的蛋白质。通过在原代培养神经元以及野生型和5×FAD小鼠中敲低或恢复蛋白质表达进行功能分析。采用拟靶向代谢组学以及生化、分子、电生理和行为学评估来评估代谢特征、氧化还原状态、线粒体功能、突触可塑性和认知。结果：突触区室的蛋白质组学分析确定葡萄糖代谢是AD中最显著失调的功能网络。此外，PPP中的限速酶转醛缩酶1（TALDO1）被确定为AD中受影响的关键酶。TALDO1在AD早期阶段显著下调。TALDO1的下调通过抑制PPP、TCA循环和氧化磷酸化来减少葡萄糖代谢，导致广泛的代谢崩溃。此外，TALDO1的下调耗尽了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和谷胱甘肽池，削弱了抗氧化防御，从而导致线粒体损伤和能量供应减少。这些因素共同驱动突触功能障碍和认知衰退。相反，在5×FAD小鼠中恢复TALDO1表达改善了葡萄糖摄取，减轻了氧化应激，恢复了代谢稳态，并挽救了神经元和认知功能。结论：这些发现确定了TALDO1是AD中受损PPP的关键调节因子，并可能代表恢复神经元代谢稳态和功能的有希望的治疗靶点。