单细胞分析揭示TREM1阳性髓系细胞与癌症相关成纤维细胞在结直肠癌进展中的相互作用

背景：免疫疗法在结直肠癌（CRC）中的疗效有限，凸显了更好地定义肿瘤微环境（TME）内免疫抑制机制的必要性。我们应用单细胞RNA测序（scRNA-seq）来表征塑造CRC TME的基质-免疫相互作用。方法：对来自8名CRC患者的配对肿瘤和邻近正常黏膜样本进行了scRNA-seq分析。使用整合的生物信息学方法，包括轨迹推断、转录调控子分析和细胞-细胞通讯建模，来定义细胞分化和细胞间信号传导。使用癌症基因组图谱数据集、多重免疫荧光染色和体外功能实验验证了关键发现。结果：轨迹分析显示，在肿瘤相关髓系分化过程中，髓系细胞上表达的触发受体1（TREM1）的表达逐渐增加。TREM1阳性髓系细胞表现出富集的M2样特征，并与共识分子亚型4型肿瘤（以基质活化和不良临床结局为特征）优先相关。基质分析确定了一个与CRC进展相关的α-平滑肌肌动蛋白（ACTA2）阳性群体。空间分析显示，TREM1阳性髓系细胞和ACTA2阳性癌症相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤组织中密切共定位。机制上，整合的生物信息学分析表明，TREM1阳性髓系细胞主要通过分泌磷蛋白1（SPP1）信号与CAFs相互作用，而CAFs通过TGF-β相关的细胞外基质途径增强免疫抑制性髓系表型。功能实验表明，抑制TREM1可降低SPP1表达并减弱M2巨噬细胞极化。结论：这些发现确定了TREM1阳性髓系细胞与CAFs之间的双向相互作用，其促进了促纤维化和免疫抑制的CRC微环境，并强调了TREM1-SPP1轴作为具有潜在转化意义的途径。