线粒体STING调控糖尿病心肌病中的糖酵解重编程

背景：糖尿病心肌病是糖尿病的一种严重并发症，以线粒体功能障碍、代谢性炎症和进行性心脏损伤为特征。尽管STING（干扰素基因刺激因子）作为先天免疫的核心介质已被广泛认知，但其在糖尿病心脏代谢调控和线粒体动力学中的非经典作用仍很大程度上未被探索。 方法：为阐明STING在糖尿病心脏重塑中的作用，我们在遗传性（db/db）和化学诱导性（高脂饮食[HFD]加链脲佐菌素，HFD/链脲佐菌素）糖尿病小鼠模型中使用了单细胞RNA测序、超声心动图和透射电子显微镜。STING敲除小鼠和原代新生小鼠心肌细胞被用于机制研究和功能验证。使用Seahorse细胞外通量分析评估线粒体呼吸和糖酵解通量。通过酰基-生物素交换和生物素转换实验分别评估了STING的翻译后修饰，包括S-棕榈酰化和S-硫化。体外测量ENO1（烯醇化酶1）的酶活性以评估糖酵解重编程。此外，进行了基于13C-葡萄糖示踪的靶向代谢组学以量化db/db小鼠的心脏代谢通量。对心脏组织和培养的心肌细胞中的糖酵解代谢物（包括乳酸和丙酮酸）进行定量以评估糖酵解活性。 结果：高棕榈酸酯条件暴露诱导线粒体DNA泄漏，从而激活心肌细胞中的cGAS-STING信号通路。机制上，STING异常易位至线粒体，与线粒体外膜蛋白TOM（线粒体外膜转位酶）40相互作用，损害线粒体蛋白输入并破坏线粒体稳态。此外，线粒体STING作为支架招募并激活糖酵解酶ENO1，从而增强其酶活性，加速糖酵解通量，并促进糖尿病心脏组织中乳酸的积累。值得注意的是，糖尿病相关的内源性硫化氢耗竭减少了STING在Cys88/91位点的S-硫化，促进了其S-棕榈酰化和线粒体定位。基因敲除STING或使用GYY4137药物恢复硫化氢水平，有效挽救了糖尿病小鼠的线粒体功能障碍，减少了乳酸过度产生，并保留了心脏收缩功能。 结论：这些发现将STING鉴定为一个空间免疫代谢调节器，在糖尿病心肌病中连接了线粒体功能障碍与代谢失衡。增强STING的S-硫化或通过基于硫化氢的干预靶向其棕榈酰化，代表了一种有前景的治疗糖尿病心肌病的策略。