线粒体STING调控糖尿病心肌病中的糖酵解重编程

背景：糖尿病心肌病是糖尿病的严重并发症，以线粒体功能障碍、代谢性炎症和进行性心脏损伤为特征。尽管STING（干扰素基因刺激因子）被认为是先天免疫的核心介质，但其在糖尿病心脏中代谢调节和线粒体动力学方面的非经典作用仍 largely 未探索。方法：为阐明STING在糖尿病心脏重塑中的作用，我们在遗传性（db/db）和化学诱导（高脂饮食[HFD]加链脲佐菌素，HFD/链脲佐菌素）糖尿病小鼠模型中使用了单细胞RNA测序、超声心动图和透射电子显微镜。STING敲除小鼠和原代新生小鼠心肌细胞用于机制研究和功能验证。使用Seahorse细胞外通量分析评估线粒体呼吸和糖酵解通量。通过酰基生物素交换和生物素转换实验分别评估STING的翻译后修饰，包括S-棕榈酰化和S-硫化。体外测量ENO1（烯醇化酶1）酶活性以评估糖酵解重编程。此外，基于13C-葡萄糖示踪的靶向代谢组学用于量化db/db小鼠的心脏代谢通量。在心脏组织和培养的心肌细胞中量化糖酵解代谢物，包括乳酸和丙酮酸，以评估糖酵解活性。结果：高棕榈酸酯条件诱导线粒体DNA泄漏，从而激活心肌细胞中的cGAS（环状GMP-AMP合酶）-STING信号通路。机制上，STING异常转位至线粒体，与外膜蛋白TOM（线粒体外膜转位酶）40相互作用，损害线粒体蛋白导入并破坏线粒体稳态。此外，线粒体STING作为支架招募并激活糖酵解酶ENO1，从而增强其酶活性，加速糖酵解通量，并促进糖尿病心脏组织中的乳酸积累。值得注意的是，糖尿病相关的内源性硫化氢耗竭降低了STING在Cys88/91（STING的半胱氨酸残基88和91）处的S-硫化，促进了其S-棕榈酰化和线粒体定位。STING的基因消融或通过GYY4137（一种缓慢释放的硫化氢供体）药理学恢复硫化氢水平，有效挽救了线粒体功能障碍，减少了乳酸过量产生，并保持了糖尿病小鼠的心脏收缩性能。结论：这些发现确定了STING作为一种空间免疫代谢调节剂，桥接了糖尿病心肌病中线粒体功能障碍与代谢失衡之间的联系。通过基于硫化氢的干预增强STING S-硫化或靶向其棕榈酰化代表了治疗糖尿病心肌病的有前景的治疗策略。