靶向TOMM40释放免疫原性线粒体自噬以促进抗原呈递和免疫治疗增敏

背景：线粒体自噬是维持癌细胞稳态的线粒体质量控制过程，但其失调是否可被利用以诱导肿瘤免疫原性仍不清楚。方法：我们整合了泛癌单细胞转录组分析与肝细胞癌模型中的遗传扰动策略，包括CRISPR/Cas9介导的基因敲除、体内同系肿瘤系统和基于RNA的脂质纳米颗粒递送。机制研究结合了线粒体功能分析、基于成像的线粒体自噬分析、流式细胞术和转录组分析，以及临床前和临床队列中免疫检查点阻断反应的评估。结果：我们确定了线粒体外膜转位酶40（TOMM40）作为线粒体输入守门人，抑制PINK1-Parkin依赖的线粒体自噬。TOMM40缺失诱导灾难性的线粒体功能障碍，并触发一种致命的过度激活的线粒体自噬。这一过程具有免疫原性，将免疫冷肿瘤转化为免疫炎症状态，其特征在于CD8+ T细胞浸润和激活增强。机制上，TOMM40缺陷导致细胞内活性氧积累，激活NF-κB信号并驱动主要组织相容性复合体I类抗原呈递机制的上调，从而增加肿瘤对细胞毒性T细胞的可见性。同时，TOMM40缺失诱导程序性死亡配体1上调，建立适应性免疫抵抗程序。功能上，TOMM40缺陷肿瘤对免疫检查点阻断表现出显著增强的反应，并产生系统性抗肿瘤免疫保护。临床上，TOMM40缺失转录特征与多个独立患者队列中改善的免疫治疗结果相关。结论：TOMM40作为线粒体免疫检查点，控制免疫原性线粒体自噬的阈值。其缺失将线粒体应激重新编程为抗原呈递和免疫激活，提供了一种将免疫冷肿瘤转化为免疫响应状态的策略。