评估衰老对脑脊液递送的脂质-siRNA缀合物分布及基因沉默活性的影响

衰老是慢性神经退行性疾病的主要风险因素，与脑脊液（CSF）流动和清除的改变有关。CSF递送是目前寡核苷酸疗法临床进展最快的给药途径，但衰老（临床试验中很少考虑）如何影响这些化合物的生物分布、基因沉默活性和潜在毒性，人们知之甚少。在此，我们评估了一种脂质-siRNA缀合物（L2-siRNA）在CSF介导的递送、mRNA沉默和安全性方面潜在的年龄相关变化。在衰老背景下，我们还通过比较L2-siRNA与另一种脂质-siRNA缀合物设计，研究了缀合物化学和siRNA结构如何影响递送和活性。我们确定，年龄对L2-siRNA的性能影响极小，并且当每种脂质与其最初优化的siRNA结构和化学配对时，缀合物表现出更好的活性。总的来说，这些结果为了解衰老背景下siRNA缀合物在中枢神经系统的生物分布和活性提供了有价值的见解，并进一步确立了L2-siRNA在与神经退行性疾病治疗相关的条件下的性能。