基于CRISPR-Cas的PPARGC1A激活增强内源线粒体并改善心肌梗死后的心脏功能

由于线粒体受损导致的能量供应不足已成为心肌梗死（MI）后心力衰竭（HF）发生的关键病理因素。然而，目前尚无直接增强心肌能量产生的治疗策略。虽然线粒体生物合成由多个基因的活性协调，但激活关键调控因子PPARGC1A可增加细胞线粒体，然而，超生理水平的PPARGC1A会导致不良的组织重塑和心脏功能障碍。CRISPR激活（CRISPRa）技术为解决这些不足提供了独特的机会，因为它能够对内源靶基因表达进行可调的调控。在此，我们证明使用CRISPRa对PPARGC1A进行转录激活可增加人类细胞类型中的细胞线粒体。这种效应是通过激活驱动线粒体生物合成、线粒体功能和细胞生物能量学的转录程序介导的。这些激活的转录程序协同增加人心肌细胞中的ATP产生和储备能力。在急性心肌梗死模型中，体内靶向PPARGC1A的CRISPRa增加心脏线粒体，以恢复心脏射血分数。此外，CRISPRa作用于成人心脏，增加PPARGC1A蛋白和细胞线粒体，在正常和诊断为心力衰竭的心脏中均提高线粒体功能。总之，这些结果提供了首次概念验证，即通过CRISPRa激活内源基因可改善心肌梗死后的心脏功能。