基于CRISPR-Cas的PPARGC1A激活可增强内源性线粒体并改善心肌梗死后的心脏功能

心肌梗死后线粒体功能受损导致的能量供应不足，已成为心力衰竭发展的关键病理因素。目前尚无直接增强心肌能量产生的治疗策略。线粒体生物合成由多个基因协同调控，激活关键调控因子PPARGC1A可增加细胞线粒体，但其超生理水平会导致不良组织重塑和心脏功能障碍。CRISPR激活技术为克服这些缺陷提供了独特机会，因为它能够对内源性靶基因表达进行可调控制。本研究证明，利用CRISPRa转录激活PPARGC1A可增加人类细胞类型的细胞线粒体。这种效应是通过激活驱动线粒体生物合成、线粒体功能和细胞生物能量学的转录程序介导的。这些被激活的转录程序协同作用，增加了人类心肌细胞的ATP产量和储备能力。在急性心肌梗死模型中，体内靶向PPARGC1A的CRISPRa增加了心脏线粒体，恢复了心脏射血分数。此外，CRISPRa作用于成年人类心脏，可增加PPARGC1A蛋白和细胞线粒体，提升正常和心力衰竭诊断心脏的线粒体功能。这些结果为通过CRISPRa激活内源性基因可改善心肌梗死后心脏功能提供了首个概念验证。